全球范围内，肥胖问题日益严重，影响了人们的生活质量和健康。与此同时，一种名为司美格鲁肽的人工合成激素正在引发一场关于减肥的革命。作为一款新型减肥，其研发历程充满了曲折，涉及多个领域的创新与合作，同时也面临着一定的副作用和风险。本文将揭示这款神奇物的研发故事，以及它如何从一款糖尿病物转变为全球热销的减肥神。

在10月5日的美国股市中，可口可乐和百事的市值在一个交易日内分别蒸发115亿美元和121.3亿美元，原因是一款名为Wegovy的减肥。这款减肥的主要成分是人工合成激素司美格鲁肽，而其背后的研发历程充满了创新与合作，但也伴随着一定的风险。

科技大佬埃隆·马斯克是Wegovy的拥趸之一，他在社交媒体推特上透露自己的减肥秘诀是断食和服用Wegovy。Wegovy的快速走红引起了美国食品业的关注，甚至沃尔玛等超市巨头也对其产生了影响，认为服用这类减肥的消费者对购物需求的减少可能导致美国食品业的重大变革。

那么，这款被称为“减肥神”的Wegovy究竟是什么呢？它又是如何被研发出来的呢？与毒蜥蜴和琵琶鱼有什么关系呢？今天我们将揭开这款物的研发过程。

肥胖问题正在困扰着那些被高热量食物吸引的欧美人群。

根据世界卫生组织数据显示，全球有19亿成年人超重，其中6.5亿人肥胖，占全球成年人口13%。在一些国家，如美国和德国，肥胖问题更为严重，分别有42.4%的美国成年人和46.6%的德国女性以及60.5%的德国男性受到超重（包括肥胖影响）。对于全球女性而言，即使未在数据上超重，也可能因身材焦虑而产生减肥需求，因此减肥可能是全球市场份额最大的物之一。然而，司美格鲁肽最初研发的目标并非减肥市场，而是另一个大市场：糖尿病。

01 什么是司美格鲁肽？

司美格鲁肽是由诺和诺德研发的一种模拟人体GLP-1激素的物。GLP-1英文全称为glucagon-like peptide-1，意为胰高血糖素样肽-1。这种激素主要由人体肠道内的L细胞产生。它的主要生理作用有以下四个方面：

1. 促进胰岛β-细胞的胰岛素分泌；

2. 抑制胰岛α-细胞的胰高血糖素分泌；

3. 降低胃排空速度，从而减少食物摄入量；

4. 有抗炎作用，可调节免疫反应。

虽然人们对自身激素的认识相对较浅薄，且研究过程相当漫长。例如，胰岛素的发现、研发和制经历了近百年时间；同样，GLP-1的发现和类似激素的发现与研发也面临着各种偶然性和挑战。这一切都源于两种奇特的动物——琵琶鱼和毒蜥蜴。

02 司美格鲁肽的研发历程

司美格鲁肽的研发历程充满了曲折。研究人员首先关注到的是胰岛素，其发现、研发和制经历了近百年的时间。同样，GLP-1的发现和类似激素的发现与研发也经历着各种偶然性和挑战。这要追溯到两种奇特的动物——琵琶鱼和毒蜥蜴。

时间线回溯至80年代。当时,科学家们在研究人体内的胰岛α-细胞和胰岛β-细胞,前者主要负责分泌胰高血糖素,能够提高血糖水平;后者则负责分泌胰岛素,能够降低血糖水平。然而,研究的难点在于,人类和其他哺乳动物体内的胰岛α和β细胞是生长在一起的,如果想单独研究其中的一种,就需要将它们提纯,这将会带来很大的麻烦。哈佛医学院的Joel Habener教授当时选择了一种特殊的生物——琵琶鱼。

许多琵琶鱼生活在深海区域,最深可达水下3600米。由于是深海物种,人类科学家直到近年来才能够在它们的生存环境中对其进行捕捉和研究。琵琶鱼具有一种非常重要的神奇特征,即其胰腺几乎全部由胰岛α细胞组成,几乎只分泌胰高血糖素。

因此,Joel Habener教授在琵琶鱼的胰高血糖素前体中发现的两种肽,分别被命名为GLP-1和GLP-2,并在1982年和1983年分别发表相关论文。此后,GLP-1类激素的研究开始有了迅速的发展。那接下来就很容易理解商业逻辑了:既然GLP-1能够增加胰岛素的分泌,从而降低体内血糖水平,那么是否可以研发出一种物来实现这一目的呢?

当时,GLP-1类激素面临的最大问题之一就是其代谢速度过快。我们将从初始浓度的一半降至一半所需的时间称为“半衰期”。在自然状态下,GLP-1类激素的半衰期非常短,仅需1.5分钟即可达到。

在几分钟内进行皮下注射,也不过是一个半小时左右的时间,这与人类自身分泌激素的正常运行逻辑相符。然而,作为物使用的GLP-1类激素需要延长其被分解的时间,以避免患者每隔几个小时就需要重新注射一次物的情况,这会带来诸多不便。因此,医公司需要采取措施来延长GLP-1的半衰期。

然而,这个过程已经花费了几十年时间,并耗费了数十亿美元。在经过了大量的研究后,人们发现在不同物种中,GLP-1的氨基酸序列具有高度的保守性。也就是说,无论是人类、猴子还是鱼类动物体内的GLP-1都是类似的。如果人类自身的GLP-1难以进行研究,那么可以尝试研究其他动物的GLP-1。

在20世纪90年代初,纽约退伍军人医院消化科医生Jean-Pierre Raufman以及内分泌学家John Eng开始对一种原产于美国西南部的有毒蜥蜴——吉拉(Gila Monster)进行研究。他们发现,这种蜥蜴可以分泌出一种能够使实验动物的胰腺肿大的毒液。于是,Raufman医生和Eng医生开始研究这种毒液,并在1992年从中提取出两种成分。其中一种与GLP-1的性质相似,他们将其命名为Exendin-4。Exendin-4的意思是“毒蜥外泌肽”,且在多种模型中证实它可以刺激胰岛素分泌。

然而,更为惊人的发现是,Exendin-4在体内的代谢速度比GLP-1慢得多。Exendin-4的静脉注射半衰期达到了26分钟,而皮下注射的半衰期则长达2-3个小时。

之后，Raufman和Eng医生将该技术申请了专利并将其推广至美国Amylin和礼来（Eli Lilly and Company公司）。1996年，这两家公司共同开发了糖尿病物艾塞那肽（Bydureon），这是世界上第一种GLP-1类物。艾塞那肽的实际作用时间约为8小时，因此只需每天注射两次，从而使GLP-1类物具有了实际的商业应用价值。然而，尽管艾塞那肽的有效时间足够长，其半衰期比天然GLP-1长得多，但半衰期仅为2.4小时，仍不足以满足需求。因此，制公司开始继续研发，以延长半衰期，这成为了GLP-1类物能否取得更大成功的关键因素。

此时，诺和诺德公司登场了。这家丹麦公司之前主要经营胰岛素业务，并在全球胰岛素市场上与礼来和法国制企业赛诺菲形成了“三分天下”的局面。糖尿病治疗是一个庞大的市场，且竞争非常激烈，哪家物效果更好，哪家率先推出新技术，哪家就有可能赢得市场份额。

在礼来公司在1996年推出GLP-1类物艾塞那肽的同时，自1998年开始，诺和诺德不断对GLP-1类似物进行修饰，并观察修饰后蛋白质的半衰期变化。2009年，诺和诺德成功开发出第一代GLP-1产品——半衰期为13小时的利拉鲁肽。这意味着患者每天仅需早晚注射一次即可有效地控制血糖水平。

有了成功的产品，诺和诺德便在这个基础上继续筛选和制造半衰期更长的化合物。三年后的2012年，诺和诺德糖尿病蛋白质和肽化学副总裁Jesper Lau开发了一种比利拉鲁肽的肽链更长、而且在首尾都有保护性基团的肽，这就是如今火爆全球的产品——司美格鲁肽。

司美格鲁肽的肽链更长且有保护性基团，这意味着其被分解的速度较慢。因此，司美格鲁肽的半衰期从利拉鲁肽的13小时提高到了皮下注射后75小时和静脉注射后55小时。这使得2型糖尿病患者每周只需要打一针，大大简化了治疗过程。相比之下，利拉鲁肽需要早晚各打一针。

随后，司美格鲁肽开始了漫长的一、二、三期临床试验，验证其有效性和安全性。同时，通过基因工程寻找最适合工业化生产的方法。直到2017年12月，美国食品品监督管理局（FDA）咨询委员会以16:0的投票结果批准司美格鲁肽作为糖尿病物上市，并将其命名为Ozempic。自2017年开始，诺和诺德的股价一直呈上升趋势。

司美格鲁肽的研发对诺和诺德至关重要，原因有两点。基于司美格鲁肽研发出的Ozempic物让诺和诺德在糖尿病治疗领域分得了一杯羹。从2006年起的年收入数据显示，尽管收入逐年增长，但在2015年突破千亿美元后，增速开始放缓。这是因为多款胰岛素的专利陆续到期，便宜的仿制开始大规模上市，导致诺和诺德在胰岛素上的营收增长乏力。

司美格鲁肽的成功研制对诺和诺德具有重要意义。这种物具有“副作用”——减肥，这是GLP-1的第三和第四个生理作用：3.抑制胃动力，延迟胃排空；4.通过中枢神经系统。具体而言，人体摄入的食物会在胃中进行初步消化，然后进入肠道进行吸收。GLP-1的作用机制是延迟胃排空，使胃内持续有食物，从而让人产生饱腹感，并降低食欲，使我们摄入的食物更少。事实上，由司美格鲁肽制成的糖尿病物Ozempic在使用过程中被发现具有减肥效果。诺和诺德抓住了这一商机，迅速将司美格鲁肽制成减肥，并在2021年获得了美国FDA的批准，在美国上市，名为Wegovy，只需每周注射一次，就能帮助马斯克减重30磅。此后，马斯克等知名人物在社交媒体上大力推荐，使其在全球范围内迅速走红。

然而，这也带来了一些问题，如副作用和物滥用的风险。2019年9月20日，美国FDA批准了用于治疗糖尿病的口服版司美格鲁肽（Rybelsus）上市，销售情况良好，预计今年将向欧洲和美国监管机构提交新的申请。因此，目前，诺和诺德依靠司美格鲁肽开发了三款“神”：注射用降糖Ozempic、口服降糖Rybelsus以及注射用减重Wegovy，声名鹊起。

这还没完，司美格鲁肽的最新研究又带来了新的惊喜。2023年10月，诺和诺德公司宣布，司美格鲁肽在延缓糖尿病患者肾功能衰竭方面的效果非常显著，提前达到了预设的疗效标准，因此提前结束临床试验。这一消息公布后，提供透析服务的企业，如美国医疗用品公司百特（Baxter）和美国医疗保险提供商DaVita等都出现了大幅度的下跌。这意味着，在糖尿病治疗市场、减肥品市场和食品消费品市场受到冲击后，透析服务等多个细分领域将被重新塑造。

然而，GLP-1类似物的巨头不仅仅是诺和诺德。11月8日，礼来公司宣布，美国食品品监督管理局（FDA）已批准其旗下产品Zepbound作为减肥品上市，该品的主要成分也是GLP-1类似物“替尔泊肽”（tirzepatide）。此外，辉瑞、勃林格殷格翰等大型制公司和我国的华东医、信达生物、恒瑞医、爱美客等公司都拥有正在研发或已上市的GLP-1类似物糖尿病物和减肥。

但我们必须强调，尽管司美格鲁肽取得了显著成果，但在美国上市的减肥处方Wegovy并非完全无副作用。据各方观察和报道，司美格鲁肽的副作用包括恶心、腹泻、呕吐等，还可能导致肠梗阻和胰腺炎风险增加。除了身体上的不适外，司美格鲁肽使用者还可能出现抑郁、焦虑、双相情感障碍等心理健康问题。李晋 Michael Li 是广州和睦家医院剂科主任。

在动物实验中，司美格鲁肽被发现具有促进细胞增殖的作用，这也是它曾遭受欧洲和FDA批评的副作用之一。针对甲状腺的这一副作用可能并不明显，否则或许该物将难以获得批准上市。尽管如此，司美格鲁肽仍受到了品监管部门的质疑。最近，欧盟委员会表示，至2023为止，尚无确凿证据表明司美格鲁肽与甲状腺癌之间存在直接关联。尽管其说明书上确实有关于黑框警告的内容，特别指出甲状腺癌家族史患者不应使用该物。若司美格鲁肽与甲状腺癌之间确实存在关联，那么患有甲状腺癌风险的人群都将无法使用该物。此外，司美格鲁肽的主要作用机制为延缓胃排空、抑制食欲。停后，食欲将恢复，体重可能会出现反弹。因此，司美格鲁肽需长期服用，不可随意停止。一旦停，反弹将会非常迅速。广州和睦家医院剂科主任李晋（Michael Li）对此进行了深入研究。

它（司美格鲁肽）实际上对中枢神经系统有影响，能够控制您的食欲。然而，它也存在一定的副作用。这些副作用包括产生饱腹感，可能导致胃部蠕动减慢，从而使整个消化系统速度降低，相当于吸收速度下降。这种吸收速度下降会导致营养摄入减少，可以从多个维度和途径来实现减肥。但是，如果停止使用这种物，其对中枢神经系统的影响将消失，而营养摄入仍保持原有水平，可能导致反弹。反弹的程度与时间和饮食习惯有关。司美格鲁肽可能会带来一定效果，但可能没有显著差异。因此，整体的减重计划仍然无效。

第三，许多医学专家担忧物滥用的问题。诺和诺德公司声明，适合使用司美格鲁肽的患者包括BMI达到30或以上的患者，以及BMI达到27或以上且患有2型糖尿病等体重相关疾病的患者。BMI的计算方法是体重（单位：公斤除以身高（单位：米的平方）。正常人的BMI水平在20到24之间，稍微超重的人在这个范围内并不需要服用司美格鲁肽。

然而，由于社交媒体和名人效应，许多人开始跟风使用司美格鲁肽品，即使他们没有肥胖问题，或者超出了适应症的范围，仍然使用这款物进行自我减肥。事实上，官方并不建议这样做。李晋（Michael Li），广州和睦家医院剂科主任

实际上，司美格鲁肽的主要应用是用于减肥。要达到减肥的效果，使用者需要首先满足超重的条件。对于那些单纯想减轻体重的人，司美格鲁肽的作用相对较弱。当用户超重时，减肥效果会更好。但是，如果用户的BMI处于正常范围且希望变得更加苗条，那么实现这一目标将非常困难。因为司美格鲁肽并不能让用户明显变瘦。

此外，在购买不到Wegovy的情况下，有些人通过各种途径将Ozempic作为减肥产品使用，这是不被官方鼓励的，同时也是违法的。诺和诺德医疗事务执行董事Jason Brett在接受《华尔街日报》采访时表示，Wegovy和Ozempic不能相互替换，两者在使用剂量和量递增速度等方面存在差异。因此，用户应遵循医生的建议使用这两种物。

尽管官方如此表态，但在市场上，大量司美格鲁肽物被减肥市场的需求所抢购一空。以我国为例，2021年4月，司美格鲁肽的糖尿病物Ozempic在我国获得批准上市，用于2型糖尿病患者的血糖控制，商品名为“诺和泰”。

在现实生活中，由于减肥用途的Wegovy尚未在我国获得批准，许多使用者开始尝试使用司美格鲁肽，甚至使用“诺和泰”进行减肥，这导致了一些糖尿病患者反馈称，“诺和泰”出现了缺货情况。

您的原始“这样的趋势也显示在财报中。公司在2023年11月初公布的三季度财报中显示，营收和利润均创下新高，其中GLP-1糖尿病治疗领域销售额增长45%，肥胖症治疗领域销售额增长167%。其中，Ozempic销售656.53亿丹麦克朗，同比增长53%，Wegovy前三季度销售额高达217.29亿丹麦克朗，同比增加481%，但明显的是，Ozempic中的销量不少是被用于减肥需求了。而在金融市场上，不断创下新高的销售额和利润也让诺和诺德的股价在今年一路飙升，而司美格鲁肽的市场潜力仍在爆发。如果接下来像等更多市场批准Wegovy减肥的上市，或者司美格鲁肽的减肥口服大面积推广，那么这意味着更大的市场份额。而对于诺和诺德来说，从1998年开始全力研发，到2012年研制出司美格鲁肽，再到之后的10年的临床，制，获批，推广，从糖尿病治疗到减肥再到之后潜在的更多细分领域，诺和诺德抓住了时机，行动够快，也足够变通，虽然自己以胰岛素起家，但也敏锐地嗅到新技术的潜力，敢于研发出颠覆自己的新一代技术和产品，最终在这一个风口成为了暂时的赢家，赚得盆满钵满。但在这个故事的另一面，无论是琵琶鱼还是毒蜥蜴，司美格鲁肽的发现和研制过程也展示给我们看一款改变人类的物它的研发有多么曲折以及充满了偶然性和戏剧性。”

氨基酸分子,诺和诺德耗费了14年和数十亿美元进行研发。然而,物研究的速度是否能够加快呢?随着人工智能(AI)技术的兴起,有观点认为AI制能够大幅度加速这一过程,使像司美格鲁肽这样的物能够更快地问世并推进研发。【本期节目不构成任何投资或减肥建议】